האבולוציה של הפרקטיקה הרפואית

חלק ראשון

מבחן הזמן

פרק ראשון

נקודת מטרה
 

1

בנג'מין רַאש (Benjamin Rush, 1746-1813) היה רופא סמכותי המסור לחוליו, פילוסוף, סופר, מנהיג חברתי ופוליטיקאי, שנמנה עם החותמים על מגילת העצמאות של ארצות הברית. הוא ניצל את השפעתו הרבה בקהילייה הרפואית ובציבור הרחב כדי להטביע חותם על הפרקטיקה הרפואית.

בשנת 1789 הודיע רַאש קבל עם ועולם כי גילה עיקרון חדש ברפואה, וקרא לו 'תיאוריית ההפחתה'. לפי תיאוריה זו, יש רק 'חום' (קדחת) מסוג אחד. 'חום' הוא ישות אחת, הסביר, אף שיש לו מופעים רבים, ממש כמו אש ומים. ב־1796 הוא אף הקצין וחידד: 'אמרתי בעבר שיש רק "חום" אחד, ומעתה אני אומר: יש רק מחלה אחת בעולם. רופא שמתייג כל סימפטום או כל פגיעה באיבר מסוים כמחלה נפרדת, דומה ל"פרא אדם" אפריקני או אינדיאני החושב שמים, קרח, כפור ושלג הן ישויות שונות'. ל'חום' מכל סוג, לדברי בנג'מין רַאש, יש סיבה אחת, והיא התכווצויות בלתי סדירות של כלי הדם (North, 2000). וביקום שיש בו מחלה אחת ולה סיבה אחת, הטיפול פשוט ואחיד: מטרתו לצנן את כלי הדם הרוגשים. האמצעים לכך ידועים כבר מאות שנים: הקזת דם וטיהור מרעלים. השלב הבא בלוגיקה של רַאש התבקש מאליו, אף שמעטים חשבו שיעז לפגוע ישירות בציבור שממנו שאב את כוחו. אך רַאש, מפסגת ההיבריס, הכריז ללא הסתייגות או היסוס: 'יש להעביר את הפרקטיקה מהרופאים לחולים', ולמעשה — יש לבטל את מקצוע הרפואה.

רַאש הכין תכנית מפורטת, שבה עקרונות האנטומיה והפתולוגיה והדרכים לשימור הבריאות יילָמדו כחלק מתכנית הלימודים בבתי הספר. הקניית היכולות האבחנתיות והטיפוליות הנדרשות על פי רַאש — מדידת דופק והקזת דם — קלה יותר מלימוד לוח הכפל או שרטוט צורות גיאומטריות על פי אוקלידס. רַאש הכיר בכך שנחוצים כמה בעלי מקצוע מיומנים לטפל בקורבנות אלימות ותאונות, או לאבחן מחלות נדירות. להערכתו שניים־שלושה מומחים יספקו את הדרישות של עיר המונה 40 אלף תושבים. ברפובליקה החדשה, לפי רַאש, לא יהיו רופאים, והאזרחים יחיו יותר שנים באיכות גבוהה יותר (Clark, 2008).

בראשית המאה התשע־עשרה המוניטין של בנג'מין רַאש נסדק וכפועל יוצא הוא איבד את מעמדו הרם בקהילה הרפואית ובציבור הרחב. עשור לאחר מכן חלה ירידה חדה בשימוש בהקזת דם כאמצעי טיפולי.

2 

בשנת 1828 פרסם הרופא והוגה הדעות הצרפתי פייר צ'רלס אלכסנדר לואיס (Pierre-Charles-Alexandre Louis, 1787-1872) מאמר, שכעבור שבע שנים התפרסם כספר, וכותרתו 'מחקר על האפקטים של הקזת דם במחלות דלקתיות'. מקובל להניח שלואיס היה הראשון שהטיל ספק מנומק בדבר ההשפעה של הקזת דם על חולים במחלות שונות.

בפתיחת הפרק הראשון מספר לואיס, כי התוצאות שקיבל במחקריו (במושגים של היום היו אלה תצפיות) על ההשפעה של הקזת דם על חולים בדלקות היו דלות מאוד, לעומת הדעה הרווחת בדבר התועלת שבהקזה. את התוצאות הוא פרסם רק לאחר שערך תצפיות נוספות וקיבל תוצאות דומות. אף על פי כן הוא ראה לנכון להוסיף הסתייגות: 'העובדות שאספתי אינן רבות ואינן מגוונות דיין, ולכן לא ניתן להפכן לחוקים. מטרת הפרסום', אמר, 'אינה אלא להסב את תשומת ליבם של הקוראים והחוקרים ולעורר דיון וחשיבה מחודשת'.

התצפיות של לואיס נערכו על 107 בני אדם שחלו בדלקת ריאות, שהיו בריאים לפני שחלו. 32 מהם נפטרו ולא נכללו בהערכת הטיפול בהקזת דם. לאחר פרסום טבלאות נתונים שלוּו בהסברים מפורטים, קבע לואיס כי להקזת דם השפעה טובה על דלקת ריאות; הפעולה מקצרת את משך המחלה. חולים שהוקזו בארבעת הימים הראשונים לאחר הופעת הסימפטומים החלימו 5-4 ימים לפני אלה שלא טופלו בהקזת דם (Louis, 1836).

אם כך, מאמר זה, שבו המחבר עצמו הסתייג מהכללה של ממצאיו, לא העיד שהקזת דם מחמירה את מצבם של החולים. לכן לא ניתן לייחס ללואיס את היעלמותה ההדרגתית של הקזת הדם מהפרקטיקה הרפואית במאה השמונה־עשרה. עם זאת, אחרי שנות החמישים של המאה התשע־עשרה קשה היה למצוא בחנויות ייעודיות להב מנתחים ששימש להקזת דם, כלי עזר שהיה אז ברשותו של כל רופא ושל אנשים אחרים שהוסמכו לכך.

3 

ג'ון בנט (John Hughes Bennett, 1812-1875) היה אחד מנציגיו הבולטים של הדור הצעיר באסכולה הרפואית המפוארת של אדינבורו בסקוטלנד. לאחר שסיים את לימודי הרפואה הוא השתלם בפריז ובברלין, שם ספג רוח חדשה שהטיפה לשינויים רדיקלים בפרקטיקה הרפואית באמצעות מחקר אינטנסיבי שיקדם הבנה של התהליכים הביולוגיים בבריאות ובמחלה. בנט חזר לעירו כשהוא מוכן לחולל מהפכה; הוא לא חשש להתעמת עם הממסד החזק והנוקשה של אדינבורו, שעשה כל מאמץ לשימור הקיים. הרצאת מבוא שגרתית שנתן לסטודנטים לרפואה ב־6 בנובמבר 1855 עוררה הדים רבים: התגליות האחרונות בפתולוגיה והטכניקות האבחנתיות החדשות הוכיחו כי הקזת דם היא חסרת ערך לחלוטין, קבע בנט בפסקנות. אין כל אפשרות שהקזת דם מהזרוע תשפיע על הדם שהצטבר בכלי הדם הקטנים בריאות, כפי שקורה במצב דלקתי, הסביר. יתרה מזאת, הוסיף, הקזת דם מפחיתה את הכוחות החיוניים של הפרט הנלחם במחלה.

באותן שנים, הפופולריות של הקזת דם בחולי דלקת ריאות ירדה, וגם התמותה מהמחלה פחתה במידה ניכרת. המסקנה שהתבקשה הייתה שהקזת הדם, שנחשבה עד תחילת המאה התשע־עשרה לפסגת ההישגים של הרפואה, גרמה למותם של חולים רבים. בנט נעץ סכין ארוכה בלב הרפואה הממסדית. זקני הקהילייה הרפואית וראשיה, שבצעירותם עוד הקיזו במרץ את דמם של חולים רבים, לא נותרו אדישים; הם סיפקו הסברים אחרים לדעיכת השימוש בפרוצדורה זו: שינוי באופי המחלה, או שינוי בפיזיולוגיה של הגוף האנושי. ובמילים אחרות — אנו, מועצת חכמי הרפואה, איננו שוגים. אנו עושים תמיד את הדבר הנכון; אנו רואים בבהירות את האמת. העולם שסביבנו עובר שינויים ואנו מתאימים את עצמנו אליו במהירות האפשרית (Warner, 1980).

4 

האם נכריז פרידה נצחית בין הדם והלהב המשמש להקזתו, משום שהמגע האינטימי ביניהם התגלה כמסוכן? שואל מחבר מאמר המערכת של The British Medical Journal, אחד מכתבי העת הבריטים החשובים (Editorial, 1871). ניסיון השנים האחרונות אכן לימדָנו כי חולים רבים, שמורינו האמינו שימותו ללא הקזת דם, יכולים להמשיך לחיות גם בלעדיה. ועוד למדנו, שסימפטומים שהופיעו אצל חולים שדמם הוקז נגרמו בשל אובדן דם. ערכן של תובנות אלה, קובע המחבר, עולה על כל מה שאנו יודעים על הקזת דם מניסיון שהצטבר במאתיים השנים האחרונות.

אך כמו במקרים רבים אחרים, יש סכנה שיישומם של תובנות אלה יהיה שגוי, מוסיף המחבר. תהיה זו, למשל, טעות קשה להקיש מכך שחולים אשר קובצו תחת שם משותף על סמך סימפטומים ותסמינים דומים, ומצבם הורע לאחר ההקזה — מצבם היה משתפר ללא ההקזה. ותהיה זו טעות גדולה יותר לטעון, שהשיטה הטיפולית כולה נכשלה משום שדוּוח על נזק במספר מועט של חולים. לא ניתן לחדול מהקזת הדם בנימוק שהכלל המחייב כל רופא הוא 'בראש וראשונה לא להזיק' (Primum non Nocere). הכלל הזה, קובע המחבר, משמש לעתים קרובות הצדקה לרופא פחדן, חסר תעוזה, שלא לנקוט בפעולה העשויה להציל את חייו של החולה במסווה של ציווי מוסרי. שינוי הפרקטיקה מחייב לערוך ניסוי הוגן שיכריע למי, מתי ובאילו נסיבות יש להקיז דם.

5 

ד"ר ויליאם ווב (William Webb) היה נשיא הסניף של מידלנד באיגוד הרופאים הבריטי. בנאום הפתיחה שנשא בכנס השנתי של האיגוד בשנת 1883, החליט לשתף את מאזיניו בשינויים שחווה בפרקטיקה הרפואית בשנים הרבות שבהן שימש כרופא כפר. 'כאשר הייתי עדיין חניך', אמר, 'הקזת דם הייתה פרקטיקה מקובלת ביותר ונעשה בה שימוש במחלות רבות. אך עיקר המוניטין של פרוצדורה זו נזקף לזכות הצלחת הטיפול בדלקות לסוגיהן. ואילו כיום', ציין הדובר בשמץ גאווה, 'כשאנו מכירים טוב יותר את הפתולוגיה של המחלות הדלקתיות, זנחנו את הקזת הדם ואנו מסוגלים להציע לחולינו טיפול רציונלי המבוסס על ידע וניסיון'. אולם, לאלה משומעיו שהתרשמו מהגילוי המפתיע של ה'אמת' שחוותה הקהילייה הרפואית, ציפתה הפתעה. 'יש להודות', אמר ווב, 'כי גם היום, כאשר אנו מטפלים בבחור צעיר ובריא שלקה בדלקת ריאות חריפה, איננו מהססים להקיז את דמו. והתוצאה בהחלט מרשימה: קוצר הנשימה מוקל כמעט מיד, המצוקה פוחתת, ואחרי ימים אחדים הבחור מבריא'. במקום הסבר הוסיף ווב הסתייגות: 'כאשר מופיעים בקהילה מספר מקרים של דלקת ריאות, הקזת דם אינה קבילה. במקרים אלה אנו נותנים לחולים תזונה בריאה וחומרי רפואה מעוררים כדוגמת תה בקר' (משקה המורכב מתמצית של בשר בקר מאודה, ברנדי, יין ואמוניה) (Webb, 1883).

6 

סר ויליאם אוסלר (William Osler, 1849-1919) כיהן במהלך חייו בכל המשרות הבכירות הנחשקות והמשפיעות בעולם הרפואה משני עברי האוקיינוס האטלנטי. אחרי מותו התפרסמו עליו מאות מאמרים בעיתונות הרפואית. כותביהם התחרו בסופרלטיבים שקשרו לו: 'ויליאם אוסלר היה הדמות הרפואית הדומיננטית בזמנו ונחשב על ידי רבים כרופא הטוב ביותר בזמנים המודרנים', כתב אחד מהם. 'סר ויליאם אוסלר הוא אחד מהרופאים הנערצים והמכובדים ביותר בהיסטוריה של הרפואה', קבע אחר (Golden, 1999). מבין כל הכתבים שאוסלר הותיר אחריו, החשוב ביותר היה ספר לימוד (textbook), העקרונות והפרקטיקה של הרפואה, אותו עדכן בעצמו עד המהדורה השביעית. הספר נדפס ב־16 מהדורות בחצי מיליון עותקים והיווה בסיס־ידע של סטודנטים לרפואה ורופאים במשך יותר מיובל שנים (Golden, 1992).

במהדורה הראשונה של ספרו שיצאה לאור בשנת 1892 נאמר, כי במשך חמשת העשורים הראשונים של המאה הזאת רופאים הקיזו יותר מדי דם מחוליהם, אך בעשורים האחרונים הקיזו פחות מדי. דלקת ריאות היא אחת המחלות שהקזת דם בזמן הנכון בכמות של חצי ליטר יכולה להציל חיים (Osler, 1892). במהדורות הבאות הוכנסו שינויים והסתייגויות, כגון המלצה להקיז בעיקר מאנשים בריאים וחסונים, או להסתפק בהקזה של כמויות קטנות. אך ההמלצה הבסיסית — להקיז דם בדלקת ריאות — נשארה בעינה גם במהדורה שיצאה לאור ב־1942, כ־23 שנים אחרי מותו של אוסלר (Christian, 1942). באותו זמן כבר היו בנמצא תרופות אנטיביוטיות ממשפחת הסולפונאמידים וכעבור שנים אחדות הוכנס הפניצילין לפרקטיקה, ואז אחרוני המאמינים בהקזת דם לריפוי דלקות חזרו בשאלה.

7

הזמנים השתנו. במאה ה־21 ההתוויות להקזת דם הצטמצמו לחמש מחלות נדירות יחסית (Kyung Hee, Ki Young, 2016). אחת מהן היא פוליציטמיה ורה (Polycythemia vera), תולדה של מוטציה נרכשת (JAK2), המאופיינת בשגשוג של תא אב במח העצם הגורם להגדלת המסה של תאי דם אדומים. הסיבוכים וסיבות המוות העיקריות של החולים במחלה זו הם היווצרות קרישי דם בכלי דם חיוניים, דימומים, או מעבר ללויקמיה חריפה או ללייפת (פיברוזיס) של מח העצם — תהליך שלא מאפשר למח העצם לייצר את התאים האדומים, הלבנים והטסיות. בשנת 2013 פורסמו תוצאות של מחקר קליני מבוקר שתוכנן ובוצע כדי לענות על השאלה שהעסיקה את הקלינאים: מהו סף הנפח של הכדוריות האדומות שבא לידי ביטוי בהמטוקריט (שיעור הנפח של הכדוריות האדומות מסך נפח הדם באחוזים), שמעבר לו יש להקיז דם (Marchioli, Finazzi, Specchia, et al., 2013).

בשנים 2012-2008 גויסו למחקר 365 חולים מ־26 מרכזים רפואיים באיטליה. לאחר 31 חודשי מעקב, רק אצל 5 מתוך 182 החולים (2.7%) שקיבלו טיפול אינטנסיבי (הקזות דם ותרופה ציטוטוקסית) כדי לשמר את ההמטוקריט מתחת ל־45%, התרחש אירוע של פטירה ממחלה של לב או כלי דם, או אירוע של קריש דם בכלי דם גדול. זאת לעומת 18 חולים מתוך 183 חולים (9.8%) שקיבלו טיפול פחות אינטנסיבי כדי לשמר את המטוקריט בין 45% ל־50%. ניתן היה אפוא לקבוע, כי טיפול בחולי פוליציטמיה מחייב הקזות דם וטיפול ציטוטקסי במידה שתשמר את ההמטוקריט מתחת ל־45%.

השיח השתנה. עיצוב פרקטיקה לפרטיה (סף התגובה) מחייב מחקר קליני מבוקר. השימוש בהקזה נעשה בזהירות ובשיקול דעת גם באותם מקרים (מעטים) שבהם אין לו חלופה הולמת.

פרק שני

הדלת האחורית

1 

במחצית הראשונה של המאה העשרים סל התרופות נגד יתר לחץ דם שעמד לרשותו של הרופא היה ריק, למרות שהפוטנציאל היה ברור; שכן השיטה למדידת לחץ דם באמצעות מכשירים פשוטים ואמינים נכנסה לשימוש כבר בתחילת המאה, הנתונים שאספו חברות הביטוח הצביעו על קשר ברור בין לחץ דם ותמותה מוקדמת, ומדענים מובילים עשו צעדים ראשונים בחקר התופעה.

רבים מייחסים את העיכוב בפיתוח התרופות לפרדיגמה המתנגדת לטיפול בלחץ דם שנתמכה על ידי מובילי דעה בקהילייה הרפואית. ויליאם אוסלר, שהיה אחד הרופאים המשפיעים ביותר בעולם המערבי, כתב ב־1912: 'אצל גברים מתחת לגיל 60 עם טרשת עורקים ראשונית נרשמו לחצי דם גבוהים, לעתים קיצוניים. ברור לכולנו כי לחץ דם גבוה חיוני לבריאותם של גברים אלה, ממש כמו שלחץ גבוה נדרש למערכת השקיה גדולה עם צינורות המוצרים על ידי חלודה או אבנית, ותעלות ניקוז החסומות בחלקן על ידי עשבים שוטים. 'התנתקו מהרעיון', הפציר אוסלר בקוראיו ובשומעיו, 'שלחץ דם גבוה הוא הליקוי הראשוני, ובעיקר שהוא תסמין שיש לטפל בו' (Osler, 1912).

ג'ון היי (John Hay, 1873-1959), הרופא האחראי על מחלקת הלב בבית החולים המלכותי בליברפול, נשא בשנת 1931 את ההרצאה השנתית בכנס של איגוד הרופאים הבריטי. לאחר דיון ממושך על מערך הסיבות (אֶטיולוגיה) והצפי הרפואי (פרוגנוזה) של לחץ דם גבוה, הוא הגיע לדובדבן שבקצפת — הטיפול. וכך פתח את הפרק הזה בדבריו: 'אני מודע לכך שמה שבאמת מעניין אתכם כרופאים הוא לדעת איך לטפל ולהשגיח על חולה עם לחץ דם גבוה. [...] הדבר הראשון והחשוב הוא בדיקה קפדנית ומפורטת. [...] חיוני לנסות ולאתר את הגורם האחראי לעליית לחץ דם: תורשה, אורח חיים, דיאטה, עומס בעבודה, מתח נפשי, דאגות, מבוכה. עליכם לקבל את מלוא המידע האפשרי על החולה שלכם לפני שאתם מתמודדים עם מחלתו', הדגיש. 'מסוכן, לא רק בשביל השקט הנפשי של החולה, אלא גם בשביל הרופא, למקד את תשומת הלב בקריאות של המכשיר המודד לחץ דם. שכן עבור חולים רבים עלייה בלחץ דם היא פיצוי. [...] יש אמת מסוימת באמירה שהסכנה הגדולה ביותר לחולה היא מדידת לחץ דם. כי אם וכאשר יתגלה לחץ דם גבוה, תמיד יימצא הטיפש שיהיה נחוש לנסות ולהוריד אותו' (Hay, 1931).

באחד מספרי הלימוד המובילים של התקופה נכתב במהדורה של 1946: 'בהרבה מקרים החולים שתויגו כסובלים מיתר לחץ דם חיוני (Essential hypertension) (חיוני לפי המחבר, וראשוני, ללא סיבה משנית להתפתחותו, לפי התפיסה הרווחת מהמחצית השנייה של המאה העשרים), לא רק שאינם צריכים טיפול; הם יהיו במצב הרבה יותר טוב ללא טיפול' (Scott, 1946).

2 

המפנה התרחש בהדרגה, ובשני מישורים במקביל. קבוצות של מדענים החלו לחשוף את המסלולים השונים המובילים לעליית לחץ דם, והנתונים שהגיעו מחברות הביטוח החלו לחלחל לקהילייה הרפואית. כבר ב־1925 התפרסם דוח המבוסס על נתונים שנאספו מ־20,000 מבוטחים, אשר הצביעו על קשר בין לחץ דם גבוה ותמותה. בסיכום הדוח נכתב, כי התמותה נמוכה מהממוצע כאשר לחץ הדם הסיסטולי או הדיאסטולי נמוכים מהממוצע; התמותה עולה בחדות כאשר לחץ הדם עולה מעל הממוצע (Society of Actuaries, 1925). נתונים אלה אושרו בדוחות נוספים שמסד הנתונים עליהם היו מבוססים היה גדול ומקיף יותר. וכפי שקורה לעתים קרובות, עלייה ברמת הידע הקדם־קליני (מעבדתי, אפידמיולוגי) מביאה לפיתוח אמצעים רפואיים על ידי קבוצות חוקרים הפועלות באופן עצמאי במקביל.

ואמנם, בשנות החמישים של המאה העשרים נוספו לסל התרופות המורידות לחץ דם לא פחות מ־6 תרופות חדשות. מאחר שהחקיקה בארצות הברית, שהגדירה את תפקיד הרשות הפדרלית לפיקוח על תרופות ומזון בארצות הברית — ה־FDA — טרם הושלמה אז, המעבר מפיתוח התרופות לשיווק המוני היה מהיר וזול בהיעדר חסמים ביורוקרטים וצורך בניסויים קליניים יקרים.

המחקר המבוקר הראשון שבדק את ההשפעה של תרופות להורדת לחץ דם התפרסם בשנת 1967. 143 גברים עם לחץ דם דיאסטולי בין 129-115 הוקצו אקראית לשתי קבוצות. קבוצת הטיפול קיבלה משלב של תרופות להורדת לחץ דם: הידרוכלורותיאזיד (hydrochlorothiazide), רזרפין (reserpine) והידרלזין (Hydralazine), וקבוצת הביקורת קיבלה פּלָצֶבּוֹ (תרופת דֶמה). בזמן המעקב (שנה וחצי בממוצע) אירעו 27 אירועים חמורים (אירועים מוחים, אוטם בשריר הלב, שינויים קשים ברשתית העין) בקבוצת הביקורת, לעומת 2 אירועים בקבוצת הטיפול. 4 מקרי מוות אירעו בקבוצת הביקורת, ואף לא מקרה מוות אחד בקבוצת הטיפול (Veterans Administration Cooperative Study Group, 1967). הטיפול ביתר לחץ דם קיבל הכשר מלא. השוק היה רווי לכאורה בתרופות יעילות עם פרופיל בטיחות סביר, מצב שבו חברות התרופות מפנות מאמץ לכיוונים אחרים, אבל המחקר בתחום הקרדיווַסקולרי הלך והתרחב, פותחו תרופות חדשות למטרות שונות, ובין השאר נבדקה השפעתן על לחץ הדם.

3

ג'יימס בלק (James Black, 1924-2010) סיים את לימודי הרפואה באנגליה ב־1946. הוא לא היה מרוצה מדרך הטיפול בחולים והחליט לוותר על קריירה של רופא. ב־1950 ייסד בלק מחלקה לפיזיולוגיה בבית הספר לווטרינריה של אוניברסיטת גלזגו, וכעבור שמונה שנים עבר לעבוד בתעשיית התרופות, שם קיבל יד חופשית ותקציבים גדולים (Ganellin, Duncan, 2010). בשנת 1988 זכה בלק בפרס נובל לרפואה ולפיזיולוגיה, וכנהוג נשא בטקס הרצאה שבה תיאר בפרוטרוט את המסלול שהוביל לגילויים פורצי הדרך בגינם הוענק לו הפרס (Black, Nobel Lecture, December 8, 1988). המטרה הראשונית, הודה בלק, הייתה לפתח תרופה כנגד תעוקת חזה (אנגינה פקטוריס). התסמין של כאבים בחזה במאמץ, האופייני לתעוקה, הוא תוצאה של 'רעב לחמצן', הניח בלק. קיים פער בין הדרישה לחמצן של שריר הלב ובין היכולת של מחזור הדם לספק את הדרישה הזאת. כדי להתמודד עם הבעיה, הציע בלק לצמצם את הדרישה לחמצן על ידי הפחתה בקצב פעולת הלב (מספר הפעימות).

ריימונד אלקוויסט (Raymond Ahlquist, 1914-1983), פרמקולוג מג'ורג'יה בארצות הברית, פרסם בשנת 1948 מאמר רב־השפעה שזכה לאין־ספור ציטוטים, וצד גם את עינו של בלק. באמצעות סדרת ניסויים הראה אלקוויסט, כי עירור קולטנים אדרנוטרופים מסוג ביתא ממריץ את מערכת העצבים הסימפטתית, המפרישה אדרנלין המאיץ את קצב פעולת הלב (Ahlquist, 1948). על סמך פרסום זה הסיק בלק, כי ניתן להשיג האטה של קצב הלב על ידי חומר החוסם את קולטני ביתא.

לאחר כמה כישלונות הושגה המטרה — נמצא חומר, פרונטרול (תרכובת 38174), שעיכב באופן ספציפי את קולטני ביתא האדרנוטרופים בתרביות רקמה. בשלב הבא נוסה החומר במינים שונים של בעלי חיים (חתולים, ארנבות, חזירי ים). קצב הלב של בעל החיים הואץ על ידי איזופרנלין — המעורר את קולטני ביתא, והואט ב־60% לאחר תוספת פרונטרול החוסם את קולטני ביתא (Black, Stephenson, 1962). ניסויים בבני אדם שהתפרסמו במקביל אישרו את הממצאים שהתקבלו בניסויים בבעלי חיים (Dornhorst, Robinson, 1962).

4 

באותה סדרת ניסויים נמצא גם כי פרונטרול מוריד את ערכי לחץ הדם של חתולים ב־20%. ממצא זה לא זכה לתשומת ליבו של בלק, שהיה באותה עת בעיצומה של תכנית מחקר אחרת, אך לא נעלם מעיניהם של חוקרים אחרים. ב־1964 דיווחו חוקרים כי לאחר שלושה חודשים של טיפול בפרונטרול ב־15 חולים ש־11 מהם סובלים מיתר לחץ דם, נרשמה ירידה משמעותית בערכי לחץ הדם. הירידה הממוצעת הייתה 33/23 (סיסטולי/דיאסטולי) בשכיבה, ו־27/16 בעמידה. תופעת הלוואי העיקרית של הטיפול הייתה עייפות, שהצליחו להתגבר עליה על ידי התאמה זהירה של המינון (Prichard, 1964).

צוות של כימאים עמל ומצא תרכובת פעילה ובטוחה יותר מהחומר שהשתמשו בו בניסויים (פרונטרול), שנרשמה כפרופרנולול. כך נפתח העידן הארוך והנפתל של חוסמי ביתא בפרקטיקה הרפואית בכלל ובטיפול ביתר לחץ דם בפרט.

5

בשנות השמונים ובתחילת שנות התשעים היה סל התרופות לטיפול ביתר לחץ דם מגוון מאוד וכלל את כל קבוצות התרופות הקיימות כיום. הפרקטיקה הרפואית התקשתה לתפקד עם מרחב בחירה גדול כל כך. נדרשה הסדרה — אלגוריתם שינסה להתוות דרך פעולה בחולה הספציפי, יגדיר את תרופות הקו הראשון, ויציע פרוטוקול שיופיעו בו באופן מדורג התרופות הנוספות הנדרשות כדי להגיע לרמת לחץ הדם הרצויה על פי פרופיל הסיכון של החולה. ואמנם לפני יותר מחמישה עשורים נוסדה במסגרת המכון הלאומי לבריאות בארצות הברית ועדה מתאמת לצורך הקמה ועדכון תכנית חינוכית לאומית להתמודדות עם יתר לחץ דם. בוועדה מיוצגים 39 ארגונים מקצועיים וציבוריים־התנדבותיים ו־7 סוכנויות לאומיות. מדי מספר שנים מפרסמת הוועדה הנחיות קליניות מעודכנות לאיבחון, מעקב וטיפול ביתר לחץ דם, שבכתיבתן משתתפים טובי המומחים בעולם והן ממלאות תפקיד חשוב בעיצוב הפרקטיקה הרפואית של החולים הרבים הסובלים מיתר לחץ דם.

הדוח החמישי של הוועדה, שפורסם ב־1993, המליץ על אלגוריתם חדש לטיפול ביתר לחץ דם, המדגיש את השימוש בתרופות שבמחקרים מבוקרים עם הקצאה אקראית הראו הפחתה בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי דם. תרופות הקו הראשון לפי קריטריון זה היו מְשתנים וחוסמי ביתא (The Fifth Report of the Joint National Committee JNC V, 1993).

6

במאמר שהתפרסם ב־JAMA‏ (Journal of American Medical Association) ב־1998 דיווחו חוקרים על תוצאות השוואה בין מְשתנים וחוסמי ביתא כתרופות קו ראשון. ההשוואה נעשתה על סמך תוצאות של 10 מחקרים מבוקרים שהשתתפו בהם יותר מ־16 אלף חולים מעל גיל 60. החוקרים מצאו כי שני שליש מהחולים שקיבלו מְשתנים כטיפול ראשון ביתר לחץ דם, ושליש מהחולים שקיבלו חוסמי ביתא כתרופה ראשונה, לא נזקקו לתרופה נוספת כדי להגיע לאיזון. המְשתנים הפחיתו את הסיכון לאירועים מוחיים, מחלת לב כלילית, תמותה קרדיווסקולרית ותמותה מכל סיבה, יותר מאשר חוסמי ביתא. חוסמי ביתא הורידו את הסיכון לאירועים מוחיים באופן מובהק סטטיסטית בהשוואה לפלצבו, אך לא לאוטמים בשריר הלב ולא לתמותה. כהסתייגות חשוב לציין, כי ההשוואה לא נעשתה ראש בראש — דהיינו, לא היה בנמצא מחקר שבו החולים הוקצו אקראית לשתי קבוצות — אחת מהן קיבלה מְשתנים והאחרת חוסמי ביתא; ההשוואה נעשתה על סמך תוצאות של מחקרים שנערכו בתנאים שונים, שבחלקם קיבלו החולים מְשתנים כתרופה ראשונה ובחלקם חוסמי ביתא. למרות זאת החוקרים הגיעו למסקנה ברורה: תרופת הקו הראשון תהיה חומר משתן. חוסמי ביתא, קבעו המומחים, אינם מומלצים כטיפול קו ראשון ביתר לחץ דם ללא סיבוכים בחולה המבוגר (Messerli, Grossman, Goldbourt, 1998).

7 

באותה שנה הופיע בעיתון רפואי אחר מאמר תקיף ונוקב, שלא לומר תוקפני. 'אין ספק כי תרופה הנמנית עם קבוצת חוסמי ביתא היא הפחות בטוחה מבין שאר התרופות המורידות את לחץ הדם', כותב המחבר. 'היא יכולה לגרום או להחמיר אי ספיקת לב בחולים עם נזק לשריר הלב, לעורר התקפים קשים בחולי אסתמה, ולגרום להחמרה במצבם של חולים עם מחלת כלי דם היקפיים עד לנמק של גפה. ואם צלחתם את מסע ההפחדה ובכל זאת החלטתם לקחת תרופה מקבוצת חוסמי ביתא, תגרמו לעצמכם ירידה חדה באיכות החיים: ירידה בסבילות למאמצים, הפרעות בשינה, ירידה ביכולת הריכוז, עייפות ותשישות ואין־אונות'. ולאחר כל זאת מציע המחבר מבחן מכריע לרופאים המתלבטים: לשאול קבוצה של רופאים אם הם עצמם יהיו מוכנים לקחת תרופה מקבוצת חוסמי ביתא נגד יתר לחץ דם. רק מעטים ישיבו בחיוב, קובע המחבר, ושואל: 'אם כך, למה לרשום לחולים מה שאתה עצמך לא מוכן לקחת? המלך הוא עירום', מסכם המחבר, ומפציר בוועדות המנסחות הנחיות קליניות להציע את חוסמי ביתא כמוצא אחרון לחולים שלחץ הדם שלהם אינו יורד לרמה נאותה אחרי טיפול בכל התרופות הידועות האחרות (Beevers, 1998).

8

מסע ההפללה של חוסמי ביתא נמשך ואף התעצם. מטא־אנליזה שפורסמה ב־2005 נחרתה בזיכרון הקולקטיבי כקושרת בין חוסמי ביתא ואירועים מוחיים. לאמיתו של דבר, דיווחו החוקרים על ירידה ניכרת בשיעור האירועים המוחיים, כאשר תרופה מקבוצת חוסמי ביתא הושוותה לפלצבו או לאי מתן טיפול. אך החוקרים גם הראו, כי הירידה בשיעור האירועים נמוכה ב־16% מתרופות אחרות נגד יתר לחץ דם. עם זאת חשוב לציין, כי הניסיון להסיק מסקנה גורפת מחיבור שיטתי של מספר מחקרים הוא תמיד בעייתי, ובמקרה זה הוא היה קשה במיוחד בשל ההטרוגניות של המחקרים שהוכללו באנליזה — שימוש בתרופות שונות מקבוצת חוסמי ביתא, מִשלבים שונים של תרופות בנוסף לחוסמי ביתא והבדלים ניכרים בגודל הדגימה (Lindholm, Carlberg, Samuelsson, 2005).

כותבי ההנחיות הקליניות לקחו לתשומת ליבם את תוצאות המחקרים וגרמו לכך שאחיזתם של חוסמי ביתא בפרוטוקול הטיפולי ליתר לחץ דם הלכה והתרופפה. למהדורה השביעית של דוח ועדת התכנית החינוכית האמריקנית משנת 2004 נוספה פיסקה המסבירה מדוע מְשתנים (תיאזידים) הם התרופה המועדפת כקו ראשון בטיפול ביתר לחץ דם (The Seventh Report of the Joint National Committee, August 2004). במהדורה השמינית חוסמי ביתא כלל אינם נכללים באלגוריתם של הטיפול הפרמקולוגי ביתר לחץ דם (James, Oparil, Carter, et al., 2014). בעדכון להנחיות הקליניות שפרסמו ארגון הבריאות העולמי והחברה הבינלאומית ליתר לחץ דם ב־2021 נאמר במפורש: אנו לא ממליצים על חוסמי ביתא כטיפול ביתר לחץ דם אלא אם יש התוויה למתן התרופה בשל מצבים רפואיים אחרים (לדוגמה, תעוקת חזה) (Buelt, Richards, Jones, et al., 2021).

9 

בסוף שנות התשעים ותחילת שנות האלפיים זוכו התרופות מקבוצת חוסמי ביתא משני אישומים כבדים שהדירו אותן מקבוצות גדולות של חולים, שחלקם סובלים גם מיתר לחץ דם. במאמר מערכת שפורסם ב־Lancet בשנת 1999 בעקבות שורה של מחקרים גדולים נכתב: 'התועלת בחוסמי ביתא בחולים עם אי ספיקת לב היא עכשיו ודאית ומשמעותית ויש לשלבה בהנחיות הקליניות המודרניות' (Norman, 1999). במטא־אנליזה שהתפרסמה ב־2014 נמצא כי חוסמי ביתא הניתנים לחולים עם מחלת ריאות כרונית מורידים את התמותה ומפחיתים משמעותית את הסיכון להתלקחות מחלת הריאות (Du, Sun, Ding, et al., 2014). ממצאים אלה אושרו במחקרים רבים אחרים.

בשנת 2002 התפרסם מחקר קליני מבוקר רב־מרכזי שקבע כי במקרים של פרפור פרוזדורים אין יתרון לטיפול שנועד להיפוך ושימור קצב לב סדיר (סינוס) על פני האטת הפרפור (Wyse, Waldo, DiMarco, et al., 2002). המשמעות המיידית הייתה, שלקבוצה גדולה של חולים שקיבלה בעבר תרופות המסדירות ומשמרות את קצב הלב, יציעו הרופאים מעתה כקו ראשון תרופה מקבוצת חוסמי ביתא. בנוסף, ההתוויה הראשונית לתרופות מקבוצה זו שהגה ותיקף ג'יימס בלק, מפתח התרופה — טיפול בחולים עם תעוקת חזה — עדיין שרירה וקיימת. מאחר שחלק ניכר מהחולים המבוגרים הסובלים מיתר לחץ דם סובלים גם ממחלה נוספת, כגון אי ספיקת לב, פרפור פרוזדורים, מחלת ריאות כרונית או תעוקת חזה, נראה היה כי תרופות מקבוצת חוסמי ביתא שהושלכו מהדלת הראשית נכנסו לסל התרופות כנגד יתר לחץ דם דרך הדלתות הצדדיות והחלונות ובראש מורם — כתרופה מכובדת וראויה.

10 

אי אפשר להפריז בחשיבות ההסדרה של טיפול ביתר לחץ דם בפרקטיקה הרפואית, השימוש הנכון בסל התרופות הקיים, מעקב מתמיד אחר שינויים העלולים לחול בחולה והתייחסות מקפת למכלול בעיותיו. לפי ההערכות ארגון הבריאות העולמי, 1.28 מיליארד מבני האדם בגילאים 79-30 ברחבי העולם סובלים מיתר לחץ דם. 46% מהמבוגרים הסובלים מיתר לחץ דם אינם מודעים לכך; כ־42% מהם מאובחנים ומטופלים ורק 21% מהאנשים עם יתר לחץ דם מאוזנים. יתר לחץ דם הוא אחת מהסיבות העיקריות למוות מוקדם ולנכות קשה. אחת מהמטרות הגלובליות כיום היא אפוא להפחית הִימָצאוּת (prevalence) של יתר לחץ דם בשליש בין השנים 2030-2010 (World Health Orgnization, Hyperteinsion, 25 August 2021).