באופן יוצא דופן, כבר מראשית הקריירה שלו זכה דה סנטיס להצלחה, הן מצד הביקורת והן בקרב קהל הקוראים. ספריו של דה סנטיס מערבבים ז'אנרים שונים, ובהם הרומן הגותי, הרומן הבלשי, הרומן הגרפי והפנטזיה. בבסיס כתיבתו נמשכת המסורת של בורחס, תוך פנייה חדשנית ושנונה לכיוון הסוגות הפופולריות. דה סנטיס כתב עד כה חמישה עשר ספרים, ויצירותיו תורגמו לעשרים ושתיים שפות, בין היתר בהוצאות הנחשבות מטייה (צרפת), מונדדורי (איטליה), דום קישוטה (פורטוגל) והארפר קולינס (ארה"ב). הוא זכה בשלל פרסים חשובים – הבולט שבהם הוא פרס "פלאנטה/ קאסה אמריקה" לשנת 2007.

בין ספריו: התרגום (1998), תיאטרון הזיכרון (2000), הפנס השישי (2005), החידה מפריז (2007) וסוחרי העתיקות (2010).