ב-1934 הוענק לו פרס נובל לספרות. בנימוקים נכתב שהפרס הוענק לו "על חידוש נועז ומזהיר של הדרמה ושל הבימה".

היה חבר באקדמיה האיטלקית מיום היווסדה ועד מותו.

בהתחלה כתב שירים ולאחר מכן הרחיב את תחומי כתיבתו גם לרומנים, נובלות ומחזות. בספריו תיאר את החיים הבורגניים כפי שתפס אותם. בכתיבתו מתבטאת לעתים מרירות, באמצעותה מוצגים החיים באור ריאליסטי. הוא השתדל להבליט את ההישגים האישיים ואת האופי של הדמויות שתיאר בפסריו. יצירותיו עסקו בפסיכולוגיה של האדם, אחדות האישיות והתפוררותה, והגבולות בין הזיה למציאות.

פיראנדלו כתב מחזות שהוצגו על במות אירופה ואמריקה, בין השאר גם על ידי להקת שחקנים שייסד בעצמו ב-1925. מחזותיו עוררו עניין ויצרו ויכוחים סוערים. המחזות יצאו לאור ב-31 כרכים בין השנים 1922 — 1936.

מחזותיו כללו לעתים חידושים שונים וחריגה מהמקובל, הן בתחום הנושא והן בתחום טכניקת הכתיבה. ניכרת במחזותיו השפעתו של ג'ורג' ברנארד שו.